Cell Reports：哈尔滨医科大学李永生等通过多组学指导的新抗原表征，可优化胶质瘤患者分层并增强联合免疫治疗效果

能够引发免疫应答的肿瘤源性新抗原的发现，推动了癌症免疫治疗领域的重大进展。

2025年12月12日，哈尔滨医科大学李永生、徐娟、Yin Hang、蒋庆华共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Multi-omics-guided characterization of neoantigens improves patient stratification and potentiates combinatorial immunotherapy in glioma的研究论文。研究通过整合全外显子测序、转录组和核糖体剖析，全面研究了中国胶质瘤患者的新抗原图谱。研究进一步提出了MINER（多组学整合以促进新抗原识别），以优先考虑整合HLA-I结合和TCR反应的新抗原，以提高准确性。

本研究特别强调了非经典开放阅读框在新抗原产生过程中的重要作用，并证实基因融合与体细胞突变可协同参与新抗原的生成。研究还鉴定出一种新的异柠檬酸脱氢酶野生型胶质瘤亚型（命名为neo_W亚型），该亚型具有新抗原负荷较高的特征，且与患者更好的生存预后相关。最后，本研究通过实验验证了免疫检查点抑制剂联合靶向 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路疗法neo_W亚型胶质瘤患者治疗中的有效性。

综上，基于多组学指导的新抗原特征分析，为胶质瘤的精准治疗提供了宝贵的理论依据。

胶质瘤是一类具有高度异质性的致命脑肿瘤，以侵袭性强、预后差为典型特征。尽管各类医疗技术持续发展，但胶质瘤的传统疗法与免疫疗法仍面临诸多挑战，治疗效果亟待提升。

肿瘤新抗原因其对肿瘤细胞的独特特异性和潜在的免疫原性，已成为癌症免疫治疗的有前景的途径，带来了新的希望。肿瘤基因组中的体细胞突变及其他基因变异是新抗原产生的来源。

单核苷酸变异（SNV）是研究最为深入的突变类型，这主要是因其在肿瘤中发生率高且易于检测。绝大多数单核苷酸变异仅会改变肽链中的一个氨基酸，由此产生的新抗原与自身抗原高度相似，可能降低其与主要组织相容性复合体（MHC）的结合效率，并限制T 细胞受体的多样性。对于突变负荷较低的肿瘤类型，靶向单核苷酸变异来源新抗原的临床疗法疗效可能不足。

除单核苷酸变异与插入缺失突变外，越来越多的证据表明新抗原的来源更为广泛，包括多种突变类型。在多种癌症类型中，新抗原既可来源于经典开放阅读框，也可来源于非经典开放阅读框。然而，非经典开放阅读框对胶质瘤新抗原的贡献程度目前仍知之甚少，这一领域是尚未被开发的、具有免疫治疗靶点潜力的新方向。

此外，胶质瘤在肿瘤内和肿瘤间的异质性对治疗开发构成了巨大障碍。异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质瘤通常具有更强的侵袭性生物学行为，且患者预后更差。肿瘤新抗原可被免疫系统识别并启动免疫应答，因此是开发精准免疫治疗方案的关键靶点。

最新研究表明，新抗原疫苗能够诱导机体产生新抗原特异性T 细胞，从而在胶质母细胞瘤中实现肿瘤消退。临床数据同样显示，将新抗原靶向疗法与程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂联合使用时，可能产生协同效应，触发更广泛的抗肿瘤免疫应答，即便在肿瘤微环境呈“冷肿瘤”状态的患者体内亦是如此。

但多种临床因素可能会对胶质瘤患者的免疫治疗疗效产生重要影响。因此，亟需建立有效的新抗原预测方法，为研发高效的胶质瘤免疫治疗新方案提供理论框架。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究旨在筛选胶质瘤中来源于经典及非经典开放阅读框、由基因突变与基因融合产生的免疫原性新抗原。

研究全面分析了与新抗原产生相关的各类因素。研究重点分析了 IDH 野生型胶质瘤患者来源的肿瘤新抗原，并鉴定出一种新的胶质瘤亚型（命名为neo_W亚型）。研究还进一步探究了neo_W亚型的新抗原特征，助力开发联合治疗策略；该策略已在小鼠模型中得到验证，对推动胶质瘤免疫治疗领域的发展具有重要意义。

原文链接：

10.1016/j.celrep.2025.116704